Terapia Intravesical en Carcinoma Urotelial de Vejiga No Musculo Invasor

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Terapia Intravesical en Carcinoma Urotelial de Vejiga No Musculo Invasor.

Artículo de revisión.

Chakra B. Razze.; May H. Hendrix S.; Cova B. Tamarys C.; Meleán P. Sergio J.; Espinoza Alessandri.; Castro Omar.; Lavi Jasson.; Salvador Nicholas.; León Antonio.

Servicio de Urología del Hospital Universitario de Caracas de la Universidad Central de Venezuela. Caracas- Venezuela. Marzo de 2015

El cáncer de vejiga es la más común de las patologías malignas del tracto urinario. La gran mayoría de los tumores vesicales derivan del urotelio, siendo denominados carcinomas urotelial. Cerca del 70-85% de los Carcinamas Uroteliales de vejiga no invaden la muscular propia, siendo definidos como carcinomas “superficiales” (Ta, T1, Tis), estos se comportan de manera diferente el uno del otro en particular con respecto a la recurrencia del tumor y la progresión. Sin embargo, dado que algunos invadirán la lámina propia (T1) y hasta el 20-40% de casos progresarán a cáncer músculo-invasor, conviene referirse a ellos como tumores no músculo-invasores. 1, 2, 3, 4

Muchos factores, tal como la implantación de células cancerosas, crecimiento de lesiones vesicales microscópicas coexistentes y la continua exposición del epitelio vesical a carcinógenos, puede relacionarse con recurrencia vesical después de cirugía de tumores vesicales superficiales. La implantación de células cancerosas puede ser el factor más importante responsable de una temprana recurrencia vesical postoperatoria en pacientes con este tipo de tumores. 5

Los Ta representan el 70% a 75% de los CVNMI son típicamente papilar en apariencia y con frecuencia son lesiones solitarias. La gran mayoría se clasifican como de bajo grado, sólo 2% a 4% categorizado como de alto grado, como todos los tumores de vejiga, tienen una alta tasa de recurrencia después RTUV pero el riesgo de progresión en particular para los de bajo grado sigue siendo baja (menos de 5%). Los Tumores T1 pueden ser papilar o nodular en apariencia, tienen un peor pronóstico que los tumores Ta con un mayor riesgo de progresión a muscular (La lámina propia mantiene abundante vascular, linfático y contiene una capa variable del fascículos muscular denominado muscular de la mucosa que pueden predisponer a la diseminación del tumor). Los Tis pueden aparecer como lesiones eritematosas, plana “aterciopeladas” de la mucosa o puede ser lesiones ocultas no visualizadas fácilmente en la cistoscopia estándar. Histológicamente, TIS son lesiones planas en las que las células del epitelio superficial presentan una alteración citológicamente maligna con severa atipia y aplasia nuclear, multicentrico, representa un proceso que es verdaderamente de alto grado. Siendo propenso a la progresión hasta en el 83% de los casos no tratados. 5

El estándar de tratamiento para el Ca de Vejiga no musculo invasor es la Resección transuretral de vejiga (RTUV) o la electrofurguración. Después RTUV, la sobrevida específica a los 10 años es del 85% para los tumores Ta y 70% para los tumores T1. Sin embargo, después de la RTU de un tumor vesical no músculo-invasor, entre el 40% y el 80% reaparecerá en 12 meses y aproximadamente el 50% a los 2 años, siendo el riesgo de progresión a tumor músculo-invasor después de 5 años del 5 al 30%. 5,8

Por esta razón se ha propuesto la administración de quimioterapia o inmunoterapia adyuvante después de RTU en un intento de reducir la recurrencia y posiblemente prevenir la progresión. 6

Agentes

1.- Immunomoduladores

Bacillus Calmette-Guérin

(BCG)

Mecanismo de acción

  • Respuesta inflamatoria local; liberación de citoquinas

  • Puede combinarse con interferones

Interferón

  • Activación de linfocitos; liberación de citoquinas; estimulación de fagocitos

  • Acciones antiproliferativas

  • Antiangiogenico

2.- Quimioterapia

Thiotepa

  • Agente alquilante; entrecruzamientos ácidos nucleicos

Mitomicina C

  • Inhibe la síntesis de ADN

Doxorubicina, epirubicina, valrubicina

  • Agentes intercalantes; inhibe la síntesis de ADN

Gemcitabina

  • Análogo de Deoxycytidine; inhibe la síntesis de ADN

En la actualidad hay una gran variación en cuanto al manejo de CVNMI en la comunidad urológica. Aunque la EAU (European Association of Urology), FICBT (First International Consultation on Bladder Tumors), NCCN (National Comprehensive Cancer Network) y AUA (American Urological Association) contribuyen a una excelente Medicina basada en la evidencia en cuanto al manejo de CVNMI, existen diferencias en las recomendaciones propuestas. Por lo tanto, un comité internacional de expertos en el manejo del cáncer de vejiga conocido como IBCG (International Bladder Cancer Group) se convocó para comparar estas directrices. Sobre la base de esta comparación, desarrollaron recomendaciones prácticas que serían relevantes para fomentar un enfoque más uniforme en el manejo del CVNMI. Importante mencionar que IBCG consideró las guías de la EAU para representar las mejores prácticas en materia de RTUV y el uso de terapia intravesical (con algunas modificaciones menores). 7, 9

De manera general, después de la RTUV de un CVNMI, se debería proponer a todo paciente una instilación inmediata con un agente quimioterápico, ya que podría reducir el riesgo de recurrencia cerca del 50% a los 2 años y más del 15% a los 5 años. La tendencia más acertada es la de agrupar a los tumores vesicales superficiales en grupos de riesgo, en función del estadio y el grado, para permitir diferenciar comportamientos biológicos más o menos homogéneos y a su vez, aplicar tratamientos diferentes en cada grupo 2, 10, 11

Para predecir por separado los riesgos a corto y a largo plazo tanto de recurrencia como de progresión en pacientes individuales, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) ha desarrollado un sistema de puntuación y unas tablas de riesgo. La base de datos del EORTC proporcionó información individual de 2.596 pacientes con tumores TaT1 a los cuales no se les realizó una segunda RTU y terapia de mantenimiento con BCG. El sistema de puntuación de la EORTC se basa en los seis factores clínicos y patológicos más significativos: número de tumores, tamaño del tumor, tasa de recurrencia previa, categoría T, presencia de CIS concomitante y grado tumoral. Se asignó el valor correspondiente a estos factores para calcular la puntuación total que refleja las probabilidades de recurrencia progresión al año y a los 5 años. 12

articulo1

En base a todo lo descrito es importante la definición de los niveles de Riesgos. Debido que existen diferencias en cuanto a definiciones de riesgo, así como en los tratamientos propuestos para cada categoría de riesgo. IBCG luego de la revisión de las 4 directrices, proponen definiciones prácticas: Bajo riesgo se definió como solitario, primaria de bajo grado Ta; riesgo intermedio como múltiple o tumores recurrentes de bajo grado; y alto riesgo como cualquier T1 y/o Alto grado y/o Tis. 13, 7, 14, 15, 9

Los tumores TaT1 recurren con frecuencia y progresan a enfermedad músculo-invasiva en un número limitado de casos. Por lo tanto, es necesario que consideremos una terapia adyuvante en todos los pacientes. Los resultados de un metaanálisis de siete ensayos aleatorizados demostraron que la instilación inmediata de quimioterapia tras RTU redujo considerablemente la recurrencia en comparación con la RTU en solitario (EUA: NE: 1a). En valores absolutos, la reducción fue del 11,7%, lo cual implica una reducción del 24,2% en el riesgo relativo correspondiente. La eficacia de la instilación única también ha sido confirmada, el beneficio se observó principalmente en tumores primarios y únicos. Cuando se estratificaron según las puntuaciones de recurrencia de la EORTC, el beneficio se observó en pacientes con puntuaciones de 0-2 pero no con puntuaciones de ≥3. Hay evidencia considerable de que la instilación inmediata podría tener un impacto en los regímenes de repetición de la instilación para el tratamiento de los pacientes que tienen un riesgo intermedio y alto de recurrencia (EUA: NE: 2a). No hay datos estadísticamente relevantes que traten el papel de la instilación inmediata de quimioterapia antes de seguir el tratamiento intravesical con BCG en tumores con un alto riesgo de progresión. 10, 16, 17

El efecto de la quimioterapia adyuvantes mediada a través de la destrucción de células tumorales circulantes o ejerciendo un efecto de ablación de las células tumorales residuales en la localización de la resección. La prevención de la implantación de células tumorales se debe iniciar en las primeras horas después de la siembra celular. En todos los estudios, la instilación fue administrada en 24 h. El análisis de subgrupos de un estudio ha demostrado que cuando la primera instilación no se administró en el mismo día de la RTU, se produjo un aumento del doble de riesgo relativo de recurrencia (EUA: NE: 2a). La mitomicina C (MMC), la epirubicina y la doxorubicina han demostrado efectos beneficiosos comparables (NE: 1a). MMC es un agente de reticulación que inhibe la síntesis de ADN. Debido a su alto peso molecular (329 kDa), se reduce riesgo de absorción transurotelial y los efectos secundarios son mínimos incluso en el postoperatorio inmediato. La dosis utilizada que ha demostrado excelentes resultados es de 40 mg en 40 ml de solución salina estéril. 18

La instilación inmediata de quimioterapia temprana se recomienda en los tumores de bajo riesgo de recurrencia y progresión como el único tratamiento intravesical. Una única instilación se considera como la etapa inicial de la terapia intravesical adicional de los tumores presuntamente en riesgo intermedio. En los tumores que, presumiblemente, tienen un alto riesgo de progresión la instilación inmediata es una opción, ya que puede tener un impacto positivo en la tasa de recurrencia a través de la prevención de la implantación de células tumorales. Sin embargo, no hay duda de que la posterior inmunoterapia intravesical con BCG es una opción de tratamiento fundamental en estos pacientes. La instilación de quimioterapia debería omitirse en caso de apertura o sospecha de perforación intraperitoneal o extraperitoneal, que es más probable que aparezca en RTU extensas y en situaciones con hemorragia difícil que requiere irrigación de la vejiga. 18-20

La necesidad de una terapia intravesical adyuvante adicional depende del pronóstico del paciente. En pacientes con un bajo riesgo de recurrencia, una instilación única e inmediata se considera tratamiento suficiente. La elección entre quimioterapia adicional o inmunoterapia con BCG depende en gran medida del riesgo que se quiera disminuir: recurrencia o progresión. Un metaanálisis que comparaba quimioterapia intravesical con RTU en solitario demostró que la quimioterapia previene la recurrencia pero no la progresión (NE: 1a). La eficacia de la quimioterapia intravesical en la reducción del riesgo de recurrencia del tumor ha sido confirmada por otros dos metaanálisis en tumores primarios y recurrentes. 21-24

Está siendo dirigida actualmente una atención significativa para definir el mejor esquema de tratamiento MMC, e identificar qué pacientes se beneficiarán de una dosis única de tratamiento postoperatoria inmediata en comparación con la terapia de mantenimiento. Los agentes quimioterapéuticos son preferibles a la BCG en el período inmediato debido a la reducción riesgos de la absorción sistémica tras la RTU. 25

Se ha confirmado la superioridad de la Inmunoterapia intravesical adyuvante con bacilo de Calmette-Guérin BCG tras RTU en comparación con RTU en solitario o RTU y quimioterapia en la prevención de recurrencias de tumores TaT1 (EUA: NE: 1a). Sin embargo, el uso de la BCG se encuentra limitado debido a su toxicidad significativa, resultando en una creciente necesidad de terapias alternativas. En un meta-análisis de seis estudios que comparaban BCG y MMC en 1527 pacientes, Shelley y col, informaron una menor incidencia de toxicidad local (30% vs 44%) y sistémica (12% vs 19%) con MMC, sin diferencia significativa en la recurrencia, progresión o la supervivencia. Mientras que el análisis general, que incluyó pacientes de bajo riesgo, no presentó una diferencia en el riesgo de recurrencia. Un análisis de subgrupos de tres estudios que incluyeron sólo los pacientes con alto riesgo CVNMI reveló 31% menos el riesgo de recurrencia con BCG en comparación con MMC. 25

El efecto clínico de la BCG es duradero, y también se observó en un análisis individual de pacientes con tumores de riesgo intermedio. En las pruebas de mantenimiento del BCG se observó una reducción del 32% en el riesgo de recurrencia en el BCG en comparación con la MMC, mientras que el BCG sin mantenimiento era menos efectivo que la MMC. La terapia con BCG previene, o al menos retrasa, el riesgo de progresión del tumor (EUA: NE: 1a). El metaanálisis de la EORTC mostró una reducción del 27% en la probabilidad de progresión con tratamiento de mantenimiento con BCG. 26-29

Para una óptima eficacia, BCG debería darse en un esquema de mantenimiento (NE: 1a). Las observaciones de un metaanálisis de la EORTC revelaron que solo los pacientes que recibían terapia de mantenimiento con BCG se beneficiaban. La inducción con instilaciones de BCG se administra clásicamente de acuerdo a un esquema empírico de inducción de 6 semanas de duración, y se han utilizado diferentes esquemas de mantenimiento, hasta las 30 instilaciones durante 3 años. 26-29

Para reducir la toxicidad, se proponen dosis de BCG de un tercio y un cuarto. Comparando la dosis de un tercio con la dosis total no se han encontrado diferencias en cuanto a la eficacia. Sin embargo, se sugiere que una dosis total de BCG puede ser más efectiva en la enfermedad multifocal (NE: 1b). Aunque menos pacientes presentaron toxicidad con la dosis reducida, la incidencia de toxicidad sistémica grave fue similar. Una reducción adicional de BCG de un sexto de la dosis se asoció a un descenso en la eficacia pero con igual toxicidad. 29

Existe consenso a la hora de no tratar a todos los pacientes con cáncer vesical no músculo-invasivo con BCG debido al riesgo de toxicidad. El uso de BCG no altera el curso natural de los tumores con bajo riesgo de recurrencia y puede ser considerado como un sobretratamiento en esta categoría de pacientes. En pacientes con tumores con alto riesgo de progresión se recomienda un esquema de mantenimiento con BCG. BCG con un año de mantenimiento es más efectivo que la quimioterapia para prevenir la recurrencia en los pacientes con riesgo intermedio o alto de recurrencia y riesgo intermedio de progresión; sin embargo, BCG tiene más efectos secundarios que la quimioterapia. Por esta razón, el BCG con mantenimiento y la quimioterapia intravesical siguen siendo una opción de tratamiento. La elección final debe reflejar el riesgo del paciente individual y la eficacia y la tolerancia de cada modalidad de tratamiento. 1

Hasta hace poco, se consideraba que la quimioterapia era eficaz en la reducción de riesgo a corto plazo para la recurrencia pero su eficacia era limitada en el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, en un estudio prospectivo reciente, Friedrich y col, aleatorizaron 495 pacientes con CVNMI riesgos intermedios y altos, después de TUR administraron: a un grupo seis semanas de BCG, otro grupo seis semanas de MMC, o un grupo de seis semanas de MMC seguido de instilaciones mensuales durante tres años. Las tasas libres de recurrencia a Tres años fue de 65,5% para los de corto plazo BCG, el 68,6% de MMC a corto plazo, y el 86,1% para los pacientes se somete a terapia a largo plazo MMC, apoyando la uso potencial de la terapia de mantenimiento MMC como una alternativa a BCG en poblaciones de alto riesgo. Los esfuerzos actuales están siendo dirigidos hacia la optimización de la eficacia de la quimioterapia. 25

El Tis no puede resolverse por procedimiento endoscópico en solitario. El diagnóstico histológico de CIS debeir seguido de un tratamiento adicional, ya sea instilaciones intravesicales o cistectomía radical (NE: 2). No existe consenso sobre si debe realizarse una terapia conservadora (instilaciones de BCG intravesical) o una terapia agresiva (cistectomía). Las tasas de supervivencia específica al tumor después de cistectomía temprana de CIS son excelentes, pero hasta el 40-50% de los pacientes pueden ser sobretratados. Evaluaciones retrospectivas han informado de una tasa de respuesta completa del 48% con quimioterapia intravesical y del 72-93% con BCG. 30

En resumen, en comparación con la quimioterapia, el tratamiento con BCG aumenta la tasa de respuesta completa y el porcentaje global de pacientes libres de enfermedad, y reduce el riesgo de progresión del tumor en pacientes con CIS (NE: 1a). (1)

El tratamiento con BCG se considera fallido en las siguientes situaciones: a) cuando el tumor músculo-invasivo se detecta durante el seguimiento; b) cuando el tumor no músculo-invasivo de alto grado aparece a los 3 y 6 meses; en pacientes con presencia de tumor a los 3 meses, un ciclo de BCG adicional puede lograr una respuesta completa en >50% de los casos, pero aumenta el riesgo de progresión y c) ante cualquier deterioro de la enfermedad bajo tratamiento con BCG, como un alto número de recurrencias, un mayor estadio de T o mayor grado, o la aparición de CIS, a pesar de una respuesta inicial (NE: 3). Los cambios de BCG a quimioterapia intravesical, instilaciones de quimioterapia asistida por dispositivos o interferón -2b adicional pueden responder en casos seleccionados en los que ha fallado el tratamiento con BCG para el cáncer no músculo-invasivo. 1

Otros agentes que pueden ser usados como terapia neoadyuvante, adyuvante o en fracaso del tratamiento con BCG son los siguientes:

Interferón Alfa: Esta citoquina (producida por el sistema inmune en respuesta a distintos procesos, como el crecimiento de células tumorales) se utiliza sola o en conjunto con BCG con dosis reducida en tumores superficiales de alto riesgo que fracasaron o no fracasaron a la administración previa de BCG. En un estudio fase II publicado en 2008, participaron 1007 pacientes, divididos en dos grupos (fracaso de BCG contra aquellos que nunca habían recibido esta terapia). Se utilizaron 50 millones de unidades de interferón junto con una dosis reducida de BCG en la rama de fracaso previo, y la misma dosificación de interferón con dosis completa de BCG en el grupo sin inmunoterapia previa. Se observó que el 59% de los pacientes que recibieron dosis completa de BCG se mantuvieron libres de enfermedad (seguimiento medio de 24 meses), comparados con el 45% que habían fracasado previamente con BCG. Además, del análisis del estudio se desprende que, si el fracaso a la BCG ocurría después de un año, los resultados eran mejores en comparación con la falla precoz de la terapia. Se concluyó que era razonable el uso asociado de ambos tratamiento si el fracaso de la terapia con BCG ocurría después de un año, en relación con fracasos más precoces o con el antecedente de 2 fracasos. 31-34

Tiotepa: un agente alquilante que inhibe ácido nucleico mediante la inducción de la síntesis de la reticulación de ADN, ARN y proteínas, La dosificación varía de 30 mg en 30 ml a 60 mg en 60 ml de agua o solución salina estéril, seis a ocho instilaciones semanales seguido por la administración mensual durante un año. Los riesgos de toxicidad local como irritantes síntomas miccionales son frecuentes, y hay un riesgo significativo de mielosupresión sistémica. Diversos estudios han demostrado inferioridad en cuanto a recurrencia de Tiotepa en comparación con MMC o BCG. Martínez-Piñeiro y col, informaron de los resultados de un estudio prospectivo en el que los pacientes con CVNMI fueron aleatorizados: doxorrubicina 50 mg, tiotepa 50 mg, 150 mg o BCG después de RTU. Con tres años de seguimiento, los pacientes asignados al azar a BCG demostrado una reducción significativa en el riesgo de recurrencia (13,7%) en comparación con tiotepa (35,7%) o doxorrubicina (43,4%). Actualmente, debido a su eficacia baja y el riesgo de toxicidad sistémica, el uso de la tiotepa se limita a los pacientes que no pueden tolerar BCG o casos seleccionados refractariedad a la BCG, no aptos para la cistectomía. 35

Gemcitabina: es un análogo de pirimidina que exhibe actividad antitumoral mediante la inhibición de crecimiento celular y la activación de la apoptosis, y actualmente es un elemento básico en la quimioterapia sistémica en Cáncer de vejiga metastásico y localmente avanzado Estudios han demostrado la eficacia de la gemcitabina intravesical después de una RTU para CVNMI. En 116 pacientes sometidos a dosis semanales de seis semanas después de la RTU, Bartoletti y col informaron tasas de recurrencia tasas de 25,9% y 77,1% en pacientes con riesgo intermedio y alto respectivamente. Dalbagni et al informaron recientemente sus observaciones en 30 pacientes que eran refractarios o intolerantes a la BCG y tratados con gemcitabina dos veces por semana durante tres semanas. Con una mediana de seguimiento de 19 meses, el 50% logró una respuesta completa, en 40% hubo recurrencia y el 37% progresaron. Un estudio aleatorizado fase III de gemcitabina frente MMC en el cáncer de vejiga recurrente reveló tasas libre de recurrencia de 72% y 61% en la gemcitabina y MMC, respectivamente, en una mediana de seguimiento de 36 meses. La Gemcitabina en 20 pacientes con CVNMI refractario a BCG reveló 55% recurrencia de la enfermedad en una mediana de seguimiento de 15,2 meses, primera recurrencia de 3,5 meses y el 45% de los pacientes con enfermedad recurrente mostró progresión de la enfermedad. Puede ser usada tanto como una terapia primaria y adyuvante, se necesitan más comparaciones con agentes contemporáneos, y en este momento gemcitabina está limitada al uso conservador en casos seleccionados de fracaso del tratamiento intravesical. 36-39

Apaziquone: es un alquilante biorreductor que resulta de la muerte celular a través del ciclo redox y alquilación de ADN. La estabilidad relativa del compuesto y la eliminación rápida farmacocinético del fármaco hacen un agente intrigante para su uso en CVNMI. En una reciente actualización de su estudio de fase I, Jain y col, informaron que de los ocho pacientes que lograron una respuesta completa, 50% presentó recurrencia sobre una mediana de seguimiento de 31 meses; el intervalo libre de recurrencia se incrementó significativamente después la administración apaziquone. En la mayor experiencia clínica a la fecha, Van der Heijden y col administrado seis instilaciones semanales de 4 mg / 40 ml apaziquone a 46 pacientes con Ta-1 CVNMI después de RTU. Dos tercios de los sujetos mostraron respuesta completa histológica en 2-4 semanas, con efectos secundarios locales comparables con los de otros agentes quimioterapéuticos. Con un seguimiento más prolongado, 31 pacientes lograron una respuesta completa, observando tasas sin recurrencia al año y a los dos años de 56,5% y 49,5%, respectivamente. Estos datos iniciales apoyan que apaziquone promete como agente intravesical, y en estudios Fase III se investiga su uso durante la instilación postoperatoria inmediata post-RTU. 40

Taxanos: Docetaxel y Paclitaxel, agentes citotóxicos (taxoides) que inhiben la polimerización de los microtúbulos mediante la promoción de la agrupación intracelular, lo que resulta en la detención del ciclo celular en fase M y la muerte celular. La administración sistémica de los taxanos se han traducido en actividad antitumoral en el cáncer metastásico de vejiga. Los estudios han demostrado su eficacia en citotoxicidad. Estudio fase I de docetaxel por seis semanas de tratamientos en 18 pacientes con recurrencia CVNMI que había fallado al menos a una terapia intravesical, McKiernan y col reportó una tasa de respuesta completa del 56% al final del tratamiento, con toxicidad local mínima. Los resultados clínicos a largo plazo demostraron tasas de respuesta del 22% y 17% completa y parcial, respectivamente, mientras que en el 61% hubo fracaso del tratamiento con una mediana de seguimiento de 48,3 meses. En una reciente actualización de su serie de 33 pacientes con CVNMI refractario, Barlow y col informaron un total de 61% de respuesta completa después de seis semanas de la terapia de inducción, y las tasas de supervivencia libre de recurrencia al año y a los dos años fue de 45% y 32%, respectivamente.   Los taxanos son candidatos atractivos para la terapia intravesical debido a su potencia, de alto peso molecular (853,9 a 861,9 kDa), y lipofilia. Sin embargo, la mala solubilidad acuosa ha limitado anteriormente su practicidad para la administración intravesical. Los estudios actuales que investigan la viabilidad de polymicroporos bioadhesivas para optimizar la liberación de paclitaxel y la adhesión al urotelio en modelos, están en progreso. 41, 42

En conclusión y Basado en la comparación de las 4 directrices (EAU, FICBT, NCCN y AUA) y la literatura actual, la IBCG recomienda:

Bajo riesgo: RTUV (resección completa) más instilación quimioterapéutica inmediata, única, excepto en aquellos pacientes en los que ocurra perforación vesical obvia o sospecha de perforación.

Riesgo Intermedio: inicialmente inducción de BCG más mantenimiento o quimioterapia intravesical adyuvante. La quimioterapia adyuvante no debe exceder los 12 meses.

Alto riesgo: inducción de BCG más mantenimiento después RTUV completa. La cistectomía radical inmediata debe ser considerada para alto grado, múltiples tumores T1; Tumores T1 situado en un lugar difícil de resecar; tumores T1 residuales o tumores de alto grado con CIS.

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