Quimioterapia neoadyuvante en el Tratamiento del Cáncer Vesical Musculo invasor.

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Quimioterapia neoadyuvante en el Tratamiento del Cáncer Vesical Musculo invasor. Artículo de revisión.

Urdaneta Luis, Jiménez Jesse, Pulido Lissett, Nava Carlos, Chacín Juan, Barrios Juan, Briceño Euro, Reyes Camilo, Mejías Fabiola, Martínez Alfonso, Barboza Quintero Pedro.

Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. Servicio de Urología. Postgrado de Urología. Junio 2015.

El cáncer de Vejiga es el segundo tipo de cáncer más común del sistema genitourinario y el noveno más común entre todos los tipos de cáncer a nivel mundial , con más de 380.000 casos nuevos cada año así como también más de 150.000 muertes anuales, representando a novena causa de muerte por tumor. La relación Hombre y mujer es alrededor de 3.8 masculinos por 1.0 femeninos. En el momento del diagnóstico del cáncer de vejiga, el 70 % de los casos se diagnostica como Cáncer Vesical Sin Invasión Muscular y el 30 %, como enfermedad con invasión muscular. Los predictores más importantes para determinar la supervivencia a largo plazo son el estadio pT y pN (pTNM).  Las micro metástasis y  extensión directa propia del tumor son razones principales para recaída y disminución de supervivencia. 

Dentro de los factores de riesgo que se ven asociados con la aparición de cáncer vesical tenemos:

  • Tabaquismo

El tabaquismo es el factor de riesgo mejor conocido del cáncer de vejiga, de modo que causa el 50 % – 65 % y el 20 % – 30 % de los casos en varones y mujeres, respectivamente. En estudios en los que pueden descartarse efectos del azar, sesgos y factores de confusión con una confianza razonable se ha comprobado una relación causal entre la exposición al tabaco y el cáncer. Los supuestos componentes cancerígenos del humo del tabaco comprenden arilaminas, en particular, el potente carcinógeno 4‑aminobifenilo (4‑PBA), hidrocarburos aromáticos policiclicos (HAP), compuestos N‑nitrosos, aminas heterocíclicas y diversos epóxidos (2,3).

La incidencia del cáncer de vejiga guarda relación directa con la duración del hábito de fumar y el número de cigarrillos fumados al día. El riesgo de cáncer de vejiga también es mayor en quienes empiezan a fumar a una edad temprana o en quienes están expuestos a humo de tabaco ambiental durante la infancia. En un metaanalisis reciente se revisaron 216 estudios observacionales sobre tabaquismo y cáncer realizados entre 1961 y 2003, en los que se presentaron estimaciones de fumadores activos o ex fumadores. Las estimaciones conjuntas del riesgo de cáncer de vejiga revelaron una asociación significativa en los fumadores activos y ex fumadores.

En un análisis de 21 estudios, el riesgo relativo global calculado para los fumadores activos fue de 2,77 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, mientras que un análisis de 15 estudios revelo que el riesgo relativo global calculado para los ex fumadores fue de 1,72 (IC del 95 %: 1,46‑2,04). Se observó una disminución inmediata del riesgo de cáncer de vejiga en los que dejaron de fumar. Esta reducción rondo el 40 % en los 14 años siguientes a dejar de fumar y el 60 % después de 25 años (5).

El fomento del abandono del tabaquismo haría que la incidencia de cáncer de vejiga disminuyera por igual en ambos sexos.

  • Exposición laboral a sustancias químicas

La exposición laboral es el segundo factor de riesgo más importante de cáncer de vejiga. Los casos relacionados con el trabajo supusieron el 20 % – 25 % de todos los casos de cáncer de vejiga en varias series. Los compuestos implicados en la exposición a sustancias químicas han sido derivados del benceno y arilaminas (2‑naftilamina, 4‑PBA, 4,4’‑metilenodianilina y o‑toluidina) y es probable que se produzca en profesiones en las que se emplean colorantes, gomas, tejidos, pinturas, cueros y productos químicos. Estos productos químicos han contribuido mínimamente a la incidencia actual de cáncer de vejiga en los países occidentales debido a la aplicación de normativas estrictas.

De hecho, se ha constatado una tendencia a la disminución del cáncer de vejiga debido a exposición laboral, según lo indicado por un análisis conjunto de 11 estudios europeos de casos y controles sobre el cáncer de vejiga efectuados entre 1976 y 1996.

Un ejemplo de exposición laboral es el de las aminas aromáticas. Estos carcinógenos probados para el urotelio pueden inactivarse mediante una vía de acetilación metabólica. La presencia de un genotipo de acetilación lenta NAT2 se ha asociado a un mayor riesgo de cáncer de vejiga, lo que indica que los pacientes que son acetiladores lentos podrían ser más vulnerables al cáncer de vejiga que los acetiladores rápidos. Otros factores de riesgo son la fenacetina, que la Agencia internacional para la investigación del cáncer (International Agency for Research on Cáncer, IARC) incluyo en 1987 entre los carcinógenos humanos comprobados. Algunos estudios han señalado que el riesgo de cáncer de vejiga por fenacetina depende de la dosis; sin embargo, los datos relativos a su metabolito acetaminofén (paracetamol) son controvertidos (6).

  • Radioterapia

Se han descrito mayores tasas de neoplasias vesicales malignas secundarias después de aplicar radioterapia externa (RTE) por neoplasias ginecológicas malignas, con un riesgo relativo de entre 2 y 4. En un estudio de cohortes poblacional reciente se identificó a 243.082 varones tratados por cáncer de próstata entre 1988 y 2003 en la base de datos estadounidense SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results). Las razones de incidencia normalizadas para el cáncer de vejiga que surge tras una prostatectomia radical (PR), RTE, braquiterapia (BT) y RTE – BT fueron de 0,99, 1,42,1,10 y 1,39, respectivamente, en comparación con la población general de los Estados Unidos (7).

El mayor riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes que se someten a RTE, BT o RTE – BT ha de tenerse en cuenta durante el seguimiento. Dado que el cáncer de vejiga tarda mucho en desarrollarse, los pacientes tratados con radioterapia a una edad temprana son los que presentan un mayor riesgo y deben ser objeto de un seguimiento estrecho.

  • Factores alimentarios

Se ha pensado que varios factores alimentarios están relacionados con el cáncer de vejiga; sin embargo, este vínculo sigue siendo controvertido. En la actualidad, hay pocas pruebas de una relación causal entre el cáncer de vejiga y factores alimentarios. Un metaanalisis de 38 artículos en los que se presentaron datos sobre la alimentación y el cáncer de vejiga respaldo la hipótesis de que el consumo de verduras y frutas redujo el riesgo de cáncer de vejiga.

  • Infección urinaria crónica

El CVIM, en especial, el carcinoma epidermoide invasor, está directamente relacionado con la presencia de una infección urinaria crónica.

  • Esquistosomiasis vesical

La esquistosomiasis (bilharziosis) vesical se considera una causa definitiva de cáncer de vejiga, con un riesgo asociado cinco veces mayor. La esquistosomiasis es la segunda infección parasitaria más frecuente después del paludismo, con unos 600 millones de personas expuestas a esta infección en África, Asia, Sudamérica y el Caribe. Aunque existe una relación perfectamente definida entre el carcinoma epidermoide de vejiga y la esquistosomiasis, las tendencias están cambiando en relación con el cáncer de vejiga en zonas endémicas, como Egipto (8).

Los datos del National Cáncer Institute (NCI) de El Cairo, el mayor hospital oncológico terciario de Egipto, revelaron que los pacientes diagnosticados en 2005 tuvieron seis veces más posibilidades de presentar un carcinomas de células de transición que los diagnosticados en 1980. El descenso de la frecuencia de cáncer de vejiga guarda relación con una disminución de la detección de huevos de esquistosoma en muestras de orina, debido probablemente a un mejor control de la enfermedad en las poblaciones rurales (9).

  • Quimioterapia

El uso de ciclofosfamida, un alquilante utilizado en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas y otras afecciones no neoplásicas, se ha correlacionado con el desarrollo posterior de un CVIM con un periodo de latencia de 6 y 13 años. La acroleína es un metabolito de la ciclofosfamida y es responsable de la mayor incidencia de cáncer de vejiga. Este efecto tiene lugar con independencia de la asociación de la cistitis hemorrágica con el mismo tratamiento.

  • Sexo

En un estudio retrospectivo de pacientes que se sometieron a una cistectomía radical se demostró que las mujeres tuvieron más probabilidades de ser diagnosticadas de una enfermedad con invasión muscular primaria que los varones (85 % frente al 51 %). Se ha propuesto que las mujeres presentan más probabilidades de ser mayores que los varones cuando son diagnosticadas, con un efecto directo sobre su supervivencia. Además, un diagnostico tardío es más probable en las mujeres tras la observación de hematuria, ya que, en ellas, el diagnóstico diferencial abarca enfermedades más prevalentes que el cáncer de vejiga.

Las diferencias en la prevalencia de cáncer de vejiga según el sexo pueden deberse a otros factores aparte del tabaco y la exposición a sustancias químicas.

· En un estudio de cohortes prospectivo extenso (19), la posmenopausia se asoció a un mayor riesgo de cáncer de vejiga incluso tras efectuar ajustes respecto al tabaquismo. Este resultado indica que las diferencias existentes entre ambos sexos en las concentraciones de estrógenos y andrógenos podrían ser responsables de algunas de las diferencias observadas en la prevalencia del cáncer de vejiga según el sexo.

· Un análisis de los 16 registros demográficos incluidos en la base de datos SEER revelo que el 88 % de todos los pacientes de raza negra y blanca incluidos en ella fueron diagnosticados de cáncer de vejiga entre 1990 y 2003. Por término medio, las mujeres tuvieron una edad más avanzada que los varones dentro de cada categoría racial en el momento de diagnóstico del cáncer de vejiga (p < 0,001). Se observó la presencia de un riesgo excesivo de mortalidad por cáncer de vejiga durante los 2 – 3 primeros años de seguimiento en las mujeres, si bien, después de un ajuste respecto a la edad y las características del tumor, este riesgo se redujo al 30 % en las mujeres de raza blanca. Por tanto, los autores propusieron que las diferencias significativas existentes en las características del tumor y la edad en el momento de presentación no eran suficientes para explicar el exceso de riesgo de mortalidad por cáncer de vejiga en las mujeres. También deben investigarse otros factores (11).

Clasificación TNM

La clasificación TNM (tumor, ganglios (nodes), metástasis) de los tumores malignos es el método más utilizado para clasificar el grado de diseminación del cáncer (1). Recientemente se ha publicado una séptima edición, en vigor desde 2010. Con respecto a la edición anterior (2002), no hay modificaciones significativas en relación con el cáncer de vejiga.

Clasificación TNM de 2009 del cáncer de vejiga.

T – Tumor primario

TX No se puede evaluar el tumor primario

T0 Ausencia de datos de tumor primario

Ta Carcinoma papilar no invasor

Tis Carcinoma in situ: “tumor plano”

T1 El tumor invade el tejido conjuntivo subepitelial

T2 El tumor invade el musculo

T2a El tumor invade el musculo superficial (mitad interna)

T2b El tumor invade el musculo profundo (mitad externa)

T3 El tumor invade el tejido perivesical

T3a Microscópicamente

T3b Macroscópicamente (masa extravesical)

T4 El tumor invade cualquiera de las estructuras siguientes: próstata, útero, vagina, pared de la pelvis, pared abdominal

T4a El tumor invade la próstata, el útero o la vagina

T4b El tumor invade la pared de la pelvis o la pared abdominal

N – Ganglios linfáticos

NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0 Ausencia de metástasis ganglionares regionales

N1 Metástasis en un solo ganglio linfático en la pelvis verdadera (hipogástricos, obturadores, iliacos externos o presacros)

N2 Metástasis en varios ganglios linfáticos en la pelvis verdadera (hipogástricos, obturadores, iliacos externos o presacros)

N3 Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos iliacos comunes

M – Metástasis a distancia

M0 Ausencia de metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

Con respecto a esta revisión clínica es de nuestro interés todos aquellos tumores que son clasificados según NCC con T2 en adelante. Es de conocimiento general que el tratamiento habitual de los pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular es la cistectomía radical como Gold standard para este tipo de afecciones. Sin embargo, este tratamiento de referencia solo depara supervivencia a los 5 años en alrededor del 50 % de los casos (1 – 5). A fin de mejorar estos resultados satisfactorios se ha investigado el uso de quimioterapia perioperatoria desde los años ochenta (12).

La quimioterapia neoadyuvante, es decir, la administración de quimioterapia a pacientes con un carcinoma urotelial de vejiga operable antes de la cirugía definitiva (o radioterapia) prevista, tiene muchas ventajas, entre ellas:

· La quimioterapia se administra en el momento más temprano, cuando la carga prevista de micrometastasis es baja.

· La quimiosensibilidad in vivo está demostrada.

· Cabe prever que la tolerabilidad de la quimioterapia sea mejor antes que después de la cistectomía.

Los inconvenientes de la quimioterapia neoadyuvante comprenden:

· En cuanto a la estatificación clínica mediante TC o RM, es probable que se produzca una clasificación por encima o por debajo del estadio real, con una exactitud de la estatificación de tan solo el 70 %. El exceso de tratamiento es una de las posibles consecuencias negativas.

· La cistectomía diferida puede comprometer el resultado en los pacientes que no son sensibles a la quimioterapia.

Han de tenerse en cuenta los efectos secundarios de la quimioterapia neoadyuvante que afectan a la variable de morbilidad quirúrgica. En un ensayo aleatorizado se observó la misma distribución de complicaciones postoperatorias de grado 3-4 en los dos grupos del estudio. Sin embargo, en general, la neuropatía y la anemia preoperatoria fueron más frecuentes en el grupo de quimioterapia (13).

En los ensayos nórdicos combinados NCS1+NCS2, (n = 620), la quimioterapia neoadyuvante no tuvo efectos adversos importantes sobre el porcentaje de cistectomías practicables. En el análisis por intención de tratar, la frecuencia de cistectomía fue del 86 % en el grupo experimental y del 87 % en el grupo de control. No obstante, según las cifras brutas, 218 de los 306 pacientes experimentales y sometidos a cistectomía recibieron los tres ciclos de quimioterapia (71%). Otros 23 recibieron 1 o 2 ciclos y 3 fueron objeto de una reducción de la dosis de cisplatino mayor del 25 %, lo que se traduce en que el 78% recibió algún tratamiento neoadyuvante.

En varios ensayos aleatorizados en fase III se investigó la cuestión de si la quimioterapia neoadyuvante mejoraba la supervivencia, con resultados contradictorios (12-8). La mayoría de los pacientes tenían ≤ 70 anos, un estado funcional (EF) de 0-1 y un aclaramiento de creatinina > 50-60 ml/min, debido al tipo de quimioterapia (cisplatino en monoterapia o poliquimioterapia con cisplatino) programada (14).

Las diferencias en el diseño de los ensayos radicaron principalmente en el tipo de quimioterapia (es decir, cisplatino en monoterapia o poliquimioterapia) y el número de ciclos previstos.

Desde el punto de vista estadístico, los estudios difirieron en tamaño, características de los pacientes (por ejemplo, estadios T clínicos incluidos) y tipo de tratamiento definitivo permitido (cistectomía, radioterapia o ambas).

Debido a la falta de claridad, aun cuando se había efectuado un número considerable de ensayos aleatorizados, se realizaron tres metaanalisis para responder la pregunta esencial de si la quimioterapia neoadyuvante prolonga la supervivencia.

· En el primer metaanalisis, publicado en 2003 (15), se incluyeron 10 ensayos aleatorizados y revelo una reducción del 13 % del riesgo de mortalidad, equivalente a un efecto beneficioso absoluto del 5 % a los 5 años (aumento de la supervivencia global del 45 % al 50 %).

· En el segundo metaanalisis, publicado en 2004 (16), se incluyeron 11 de 16 ensayos aleatorizados con datos de supervivencia global de 2.605 pacientes. Se observó una disminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad (10 %), lo que se correspondió con una mejora absoluta de la supervivencia global del 5 % (del 50 % al 55 %).

· En un metaanalisis más reciente, publicado en 2005 (17), con datos actualizados de pacientes independientes de 11 ensayos aleatorizados (3.005 pacientes), también se observó un efecto beneficioso estadísticamente significativo sobre la supervivencia a favor de la quimioterapia neoadyuvante. Los resultados de este análisis confirmaron los datos ya publicados y demostraron una mejora absoluta del 5 % de la supervivencia a los 5 años. El ensayo combinado nórdico revelo un efecto beneficioso absoluto del 8 % sobre la supervivencia a los 5 años y del 11 % en el subgrupo T3 clínico, lo que se traduce en nueve pacientes a los que es necesario tratar. Hay que señalar que solo la poliquimioterapia a base de cisplatino con al menos un quimioterapico adicional produjo un efecto beneficioso significativo; los regímenes estudiados fueron MVA (E) C, CMV, CM, cisplatino/doxorrubicina, cisplatino/5-fluorouracilo (5-FU) y CarboMV. Hasta ahora, se desconoce si los regímenes de quimioterapia más modernos tienen la misma eficacia.

- La actualización científica del más grande estudio randomizado y controlado en fase III (18) con un seguimiento medio de 8 años confirman resultados previos y arrojo algunos descubrimientos interesantes:

  • 16% de reducción del riesgo de mortalidad;

  • Mejoría de la sobrevivencia a 10 años de un 30% hasta un 36% con quimioterapia neoadyuvante basada en CMV;

  • Un grado de beneficio sobre las metástasis a distancias, no así sobre las metástasis locoregionales con la adición de CMV neoadyuvante independientemente del Tratamiento definitivo.

  • Así mismo Koie Takuya et al (19). En un trabajo publicado en el 2014 estudio los beneficios de la gencitabina mas cisplatino como coadyuvacia en el CVMI demostrando que los resultados oncológicos sobre la sobrevivencia general y la tasa libre de enfermedad mejoro significativamente en pacientes con CVMI en T2 quienes recibieron neoadyuvancia seguidos de cistectomía radical inmediata en comparación con la que recibieron CR solamente.

Se ha afirmado que la presencia de micrometastasis es menor en los tumores más pequeños (T2) que en los más extensos (T3b-T4b). Los tumores en estadio T4 muestran tendencia a un mayor grado de clasificación por debajo del estadio clínico real debido a que se detectan depósitos ganglionares macrometastasicos con mayor frecuencia en las piezas poscistectomia de estos tumores extensos. Otros datos respaldan el uso de quimioterapia neoadyuvante en el subgrupo de tumores T2b-T3b (clasificación T3 antigua), lo que se ha demostrado que depara una mejora moderada, pero notable, de la supervivencia a largo plazo y un descenso significativo del estadio TNM.

Es así como en los Guidelines europeos en su actualización de Marzo del 2015 sobre el manejo y tratamiento del cáncer vesical musculo invasor exponen las siguientes conclusiones y recomendaciones:

Conclusiones

NE

La quimioterapia neoadyuvante tiene sus limitaciones en cuanto a selección de pacientes, desarrollo actual de la técnica quirúrgica y combinaciones actuales de quimioterapia

3

La poliquimioterapia neoadyuvante con cisplatino mejora la supervivencia global en un 5 %‑8 % a los 5 años

1a

El tratamiento neoadyuvante en pacientes, especialmente en aquellos que mostraban una respuesta completa (pT0 N0) tiene un mayor impacto en la Sobrevida general

2

Actualmente no existes herramientas disponibles para seleccionar los pacientes que tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia neoadyuvante. En el futuro, marcadores genéticos, en un ajuste medico personalizado puede facilitar la selección de pacientes para recibir quimioterapia neoadyuvante y diferenciar los respondedores de los no respondedores.

F.I.: MUSCLE-INVASIVE AND METASTATIC BLADDER CANCER – LIMITED UPDATE march 2015

Recomendaciones

GR

Quimioterapia neoadyuvante es recomendada para Cáncer Vesical T2 – T4, cN0 M0 y debería ser siempre terapia combinada basada en Cisplatino

A

Quimioterapia neoadyuvante no es recomendada en pacientes que no son elegibles para quimioterapia combinada basada en Cisplatino

A

F.I.: MUSCLE-INVASIVE AND METASTATIC BLADDER CANCER – LIMITED UPDATE march 2015

Bibliografía.

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