VPH

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VPH

Romero, Jorge; Hamad, Ali; Perez,Eliu; Giorgianni,Giovanni;Angel,Tatiana;Cepeda, Ana;Duarte, Daniel;Escorcia,Manuel;Melean,Eliezer;Pardo,Jose;Paez,Jose M;Garcia, David;Estrada, Alejandro,Gonzalez; Eddy.

Servicio y Catedra de Urología del Hospital Vargas de Caracas, de la Escuela Vargas de la Universidad Central de Venezuela Caracas – Venezuela Febrero 2016

RESUMEN

El virus del papiloma humano (VPH) es un virus pequeño con una capacidad infecciosa alta, posee estructuras de transcripción y replicación viral compleja lo que lo convierte en un problema de salud pública. Se clasifica globalmente según su potencial oncogénico en bajo y alto riesgo respectivamente. El lugar de infección más frecuente en el hombre son los genitales externos siendo de este el de mayor frecuencia el glande y prepucio, en la mujer se ha asociado altamente con el desarrollo de neoplasia cervical. El diagnostico se basa en el examen físico y la comprobación por método de reacción de cadena polimerasa (PCR) para su tipificación. Actualmente se cuenta con una vacuna tetravalente para el virus de papiloma humano VPH específico para los subtipos 6, 11, 16,18, los cuales son los más asociados al desarrollo de neoplasias

ABSTRACT

The human papilloma virus is a small virus with high infectivity, it have a complex transcription and replication structures making it a public health problem. It is classified globally according to their oncogenic potential in low and high risk respectively. The most common site of infection in men are the external genitalia, this being most often the glans and prepuce, in women it was highly associated with the development of cervical neoplasia. The diagnosis is based on physical examination and verification by method of polymerase chain reaction (PCR) for typification.There is now a tetravalent vaccine for human papilloma virus specific for subtypes 6, 11, 16, 18 which are most associated to development of neoplasia.

Palabras clave: virus de papiloma humano, neoplasia, vacuna tetravalente.

Introducción

El virus del papiloma humano (VPH) es un virus de tamaño pequeño, no encapsulado con una estructura icosaedrica y un ADN circular de doble cadena. Este virus pertenece a la familia de los Papillomaviridae, y están agrupados en 5 géneros diferentes denominados: alfa-papillomavirus, beta-papillomavirus, gamma-papillomavirus, mu-papillomavirus y un-papillomavirus [1]

El genoma se encuentra dividido en tres partes: la región temprana y tardía, llamadas así por su momento de expresión dentro del ciclo viral, y una región larga de control “LCR” o región no codificante “NCR”. Sin embargo, funcionalmente el genoma del VPH se puede dividir en 4 regiones diferentes:

La conformada por los genes E1 y E2, que regulan la regulación y transcripción viral; , que codifican proteínas con alto poder oncogénico; la región LCR o Long Control Región, en donde se localizan las secuencias de ADN que contienen los promotores y sitios de iniciación de replicación del genoma viral, y la región conformada por los genes estructurales L1 y L2, que codifican las proteínas que forman la capside.[2]

La clasificación vigente del VPH se basa en forma exclusiva en la caracterización del genoma; se considera que se trata de un nuevo tipo, si la región L1, la parte menos variable del genoma del VPH, presenta una homología menor de 90% con otros tipos conocidos de VPH. Cuando la homología se sitúa en el rango de 90 a 98%, indica un subtipo, y cuando la identidad es mayor a 98%, se considera una variante. los estudios epidemiológicos de prevalencia global, demostraron que estos tipos de VPH pueden subdividirse en 2 grupos sobre la base de su potencial oncogénico :

  • VPH de bajo riesgo (principalmente VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44 y 61), comúnmente presentes en las lesiones benignas (condilomas, verrugas genitales y neoplasias intraepiteliales de bajo grado), con mínimo riesgo de progresión a lesión de alto grado.

  • VPH de alto riesgo ( VPH 16, 18, 31, 33, 35 ,39, 45, 51, 52, 58, 59, 68, 73 y 82), los cuales bajo la forma de infección persistente pueden conducir a cáncer.

Historia natural de la infección por el VPH

Los VPH tienen la capacidad de infectar todo tipo de epitelio; el resultado de la infección es la formación de un crecimiento benigno, verruga, o papiloma, ubicado en cualquier lugar del cuerpo, hasta lesiones malignas asociadas al desarrollo de cáncer.[3]

El ciclo vital del VPH se encuentra unido al programa de diferenciación celular del epitelio infectado y se inicia con la infección de la capa basal de las células epiteliales, donde el virus expresa las proteínas E1 y E2, asociadas a la replicación y transcripción del ADN viral. Las proteínas E5, E6 y E7 son capaces de inducir la proliferación de las células basales y para-basales, provocando la hiperplasia epitelial. En las capas más superficiales de la epidermis se expresan las proteínas L1 y L2 que codifican la capside y posterior ensamblaje de las partículas virales.[3]

La inmunidad celular y la inmunidad innata son probablemente los factores más importantes en la resistencia del huésped, lo que es sugerido por el infiltrado de células T y la necrosis celular que se observa en el sitio de regresión de las verrugas, así como la participación de antígenos y la secreción de citoquinas pro inflamatorias.

Respuesta Inmunológica

Las infecciones genitales por VPH, no promueven una respuesta inmunológica vigorosa debido a que no son virus citoliticos y no inducen inflamación local. Solamente 50-60% de la población infectada desarrollan anticuerpos séricos después de la infección natural. Se desconoce el grado de duración de la inmunidad inducida por la infección natural; por lo que es posible la reinfección por los mismos genotipos. El rol de la inmunidad celular en el control de la infección no está bien aclarado, pero la infección por VPH en pacientes inmunosuprimidos, persiste durante un tiempo prolongado. [4]

La duración prolongada de la infección por VPH parece estar asociada con una evasión efectiva del virus hacia la inmunidad innata, de por si el ciclo de replicación viral es un mecanismo de evasión: La replicación del DNA viral y su liberación no causa muerte celular, ya que el queratinocito infectado ya está programado para morir de manera natural, por lo que no se disparan señales de peligro hacia el sistema inmune, esto se ve reflejado por la ausencia de inflamación (no hay liberación de citoquinas pro inflamatorias importantes para la activación y migración de las células presentadoras de antígenos). Así mismo no hay fase de viremia y solamente pequeñas cantidades de virus son expuestas a las defensas inmunes, por lo que el virus es invisible al huésped. [4]

Infección de VPH en el epitelio Urológico.

El sitio anatómico frecuente de infección por VPH en hombres es generalmente los genitales externos. Giuliano et al [5] examino la presencia del ADN del VPH en los genitales de 463 hombres sanos y reporto que la localización más frecuente de VPH fue en el frenillo (49.9%), seguido del glande (35,8%), escroto (34,2%), periné (20%), canal anal (17,6%), uretra (10,1%), la tasa de detección de VPH fue en orina con un (0,8%).[5]

Sin embargo muchos estudios previos han fallado en detectar infección por VPH en el tracto urinario, especialmente en exámenes de orina. Lazcano-Ponce et al. Investigo la prevalencia de VPH en muestras obtenidas de frotis del surco balano prepucial versus muestras de orina entre 120 mexicanos sanos y describió que el VPH fue detectado en 42,7% de las muestras del frotis versus 6,9% de las muestras de orina [6]

Una vez obtenido el resultado positivo de VPH en orina, es necesario determinar el origen en el tracto urinario, sea uretra proximal o distal, próstata, vejiga urinaria. Los estudios sugieren que el VPH infecta primero la uretra distal por contacto sexual y asciende de la uretra al epitelio de la vejiga. [7, 8,9]

Además algunos estudios demostraron la presencia de cambios morfológicos de células relacionadas con infección por VPH así como atipia celular sugestiva de neoplasia intraepitelial, en pruebas VPH positivo obtenidas de muestras del tracto urinario.[10-11]

Diagnóstico

El diagnóstico de las verrugas comunes se basa en su presentación clínica, su localización anatómica y su histología. En la mayoría de los casos no es necesaria la identificación del genotipo viral.

Entre los métodos que se han desarrollado para el diagnóstico de infecciones por VPH genital destacan:

  • Ensayo en base a reacción de polimerasa en cadena (PCR), identifica a 30 genotipos incluyendo 13 de alto riesgo oncogénico.

  • Reacción de polimerasa en cadena y ADN/ARN viral mediante la prueba de captura de híbridos 2. Prueba rápida en lote (menos de 2 horas) para detectar por lo menos 13 genotipos oncogénicos.

  • El programa para la tecnología apropiada para la salud (PATH), en colaboración con Arbor Vita Corporation, está desarrollando una segunda prueba, una tira de flujo lateral, para la detección de la proteína E6 en los tipos oncogénicos de VPH, en menos de 20 minutos.

Tratamiento de las verrugas cutáneas y ano genitales

En la actualidad, no existe algún fármaco de uso sistémico específico contra el VPH que presente bajo perfil de toxicidad y con eficacia comprobada, la solución ha sido la utilización de métodos terapéuticos que destruyen las células infectadas (físicos, químicos, quirúrgicos).[12]

  • 5-fluoracilo: aparece con un porcentaje mucho menor de recidiva pero con efectos colaterales tales con como erosión e irritación.

  • Crioterapia: es la aplicación de nitrógeno líquido en la lesiona través de un fino spray. El mecanismo de acción es necrosis epidérmica y dérmica, junto a una trombosis de la microvasculatura dérmica.

  • Electrocirugía, tratamiento con láser y extirpación quirúrgica: este tratamiento dependerá de la extensión de las lesiones así como su distribución, tamaño y experticia del cirujano. Los pacientes son tratados bajo anestesia local, la que muchas veces produce elevación y separación de las lesiones exofiticas, facilitando la extirpación exacta y evitando el daño a piel no afectada.

Imiquimod: es un análogo de nucleótidos que, aplicado en forma tópica, actúa como un modificador de la respuesta inmune, induciéndola producción de interferón α y factor de necrosis tumoral (FNT). Estas citoquinas aumentan la respuesta celular de los linfocitos T, incrementando la producción de interferón γ, el que a su vez activa a los linfocitos citotoxicos. Además es capaz de estimular en forma directa las células NK (natural killer).

Existe una segunda generación de moléculas, tales como el resiquimod, que es capaz de activar los receptores Toll-like 8, que se encuentran en fase de evaluación para patologías virales.[13-14]

Ácido tricloro-acetico: es un agente caustico que destruye las verrugas por coagulación química de las proteínas y destrucción directa del ADN viral.

Resina de podofilino: el podofilino es un extracto alcohólico de rizomas y raíces de plantas (Podophylum peltatum y P.emodi), que presenta un efecto anti-mitótico, siendo capaz de destruir los vibriones del VPH en un 85% de las verrugas tratadas

Cidofovir: es un análogo de nucleótidos que actúa sobre el ADN viral, se aplica en crema al 1% 5 días a la semana con una efectividad en pacientes portadores de verrugas anales de 32% a las 12 semanas de uso.

Bleomicina intralesional: es considerada una terapia de tercera línea en las verrugas cutáneas, presenta actividad anti-mitótica, uniéndose al ADN, y actividad antiviral.

Vacuna contra VPH:

Composición: existen 2 vacunas contra VPH probadas por la FDA (drugs department administartion), vacuna cuadrivalente (Gardasil, creada por laboratorios Merck and Co), aprobada para su uso en hombres y mujeres de 9 a 26 años. La vacuna Bivalente (Cervarix, creada por laboratorios GlaxoSmithKline), aprobada para uso en hombres y mujeres de 9 a 25 años.[15]

La Vacuna recombinante tetravalente contra el VPH (Tipos 6, 11, 16 y 18), contiene aproximadamente:

Proteína L1 VPH Tipo 6 20 microgramos

Proteína L1 VPH Tipo 11 40 microgramos

Proteína L1 VPH Tipo 16 40 microgramos

Proteína L1 VPH Tipo 18 20 microgramos

Ingredientes inactivos

Aluminio (en forma de a sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) 225 mcg

Cloruro de sodio 9.56 mg

L-histidina 0.78 mg.

La Vacuna recombinante Bivalente contra el VPH (Tipos 16,18), contiene aproximadamente:

Proteína L1 VPH Tipo 16 20 microgramos

Proteína L1 VPH Tipo 18 20 microgramos

Aluminio (en forma de sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) 225 mcg.

La vacuna contra el VPH induce anticuerpos séricos; los niveles son más altos que los observados luego de la infección natural. La respuesta inmunológica es mayor en niñas menores de 15 años que en mujeres mayores [16-17]. No ha sido completamente establecida la duración de la protección; se ha observado eficacia protectora sostenida hasta los 8.4 años después de la primera dosis [18]. Se están llevando a cabo estudios a largo plazo para establecer la duración de la protección. La eficacia de la vacuna se evaluó posterior a la aplicación de tres dosis, a partir de la consulta del séptimo mes, la eficacia en contra de la NIC II/III o AIS, relacionadas con el VPH, serotipos 16 o 18, fue del 98.2% (IC 95% 93.5 -99.8 [19-20].

La eficacia de la vacuna contra las lesiones genitales (verrugas, neoplasia intraepitelial vulvar – NIV, neoplasia intraepitelial vaginal – NIVa, cáncer vulvar y cáncer vaginal) relacionadas con el VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 99.1% (IC95% 96.8 -99.9)[21].

Conclusión

El virus del Papiloma Humano es la infección sexual más frecuente en países subdesarrollos, con una tasa de nuevos casos que se acercan a los 14 millones a nivel mundial.[14]. La asociación entre VPH positivo y el futuro desarrollo de cáncer cervical incluso de cáncer de vejiga está demostrada con estudios que avalan dicha relación [22]. La vacuna contra el VPH fue aprobada para uso en hombres y mujeres de 9 a 26 años de edad en el caso de la vacuna tetravalente y de 9 a 25 años de edad para la vacuna Bivalente con la finalidad de la prevención de: Lesiones genitales y cáncer cervical, relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH y Verrugas genitales (condiloma acuminata), relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH.[23].

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